Situado en el campus de la ficticia "Universidad Miskatonic" en Arkham, Massachusetts, un lugar conocido por ser escenario de todo tipo de eventos fantásticos y extraños en la tradición de Lovecraft, THE RESONATOR: MISKATONIC U sigue a seis estudiantes brillantes mientras enfrentan las consecuencias tras la creación de una máquina llamada "Resonador" por uno de ellos, Crawford Tillinghast. Este dispositivo les permite experimentar múltiples dimensiones, enfrentándose a las aterradoras criaturas que habitan en ellas. Sin embargo, la situación se torna crítica cuando Tillinghast se percata de que el prototipo de su invención no solo ha desatado seres mortales en su mundo, sino que también ha alterado su propia realidad.
